Genomic-based approaches for identifying risk loci and facilitating precision medicine in human diseases

QC 2026-03-30

Abstract

Genomik representerar det första lagret i den centrala dogmen, där variationer i genomet påverkar nedströms biologiska processer och slutligen formar human fenomik. Även om nästa generations sekvenseringsteknik (NGS) har genererat enorma mängder genomiska data, kvarstår betydande luckor i tillämpningen av genomik inom klinisk medicin och precisionsmedicin.

Den första delen av denna avhandling (Artikel I–II) fokuserar på utveckling av högpresterande plattformar för kliniska genomiska och forskningstillämpningar. I Artikel I utvecklade vi GenRiskPro, en plattform utformad för att förbättra samverkan mellan viktiga aktörer inom klinisk genetik, däribland sjukhus, forskningsanläggningar, kliniker och patienter. Plattformen prioriterar rapportering av genetiska riskvarianter för sällsynta sjukdomar och inkluderar verktyg för att identifiera farmakogenomiska (PGx) och livsstilsassocierade varianter som påverkar komplexa egenskaper. Vi påvisade även populationsspecifik genetisk heterogenitet i anrikningen av patogena varianter och varianter med låg till sällsynt frekvens, vilka ofta uppvisar låg penetrans i sina fenomiska manifestationer.

I Artikel II utvecklade vi OncoRisk, en omfattande webbserver som integrerar flera kunskapsbaser inom precisionsonkologi samt pan-cancerkohort-data. Servern består av fyra huvudmoduler. Den möjliggör sökning av centrala onkogena termer såsom mutationer, genfusioner, sjukdomar och terapier, samt stödjer analys av individuella tumörsekvenseringsdata för att identifiera potentiellt betydelsefulla mutationer genom kartläggning mot kända onkogena resurser. Vi utvecklade även funktioner för snabb visualisering och analys av cancerkohortsdata samt för sökning av mutationsfrekvenser för specifika gener eller varianter i storskaliga cancersekvenseringskohorter.

Den andra delen av avhandlingen (Artikel III–IV) utforskar den genetiska arkitekturen hos komplexa sjukdomar med hjälp av våra egna kohorter. I Artikel III undersökte vi överlevnadseffekterna av expressionskvantitativa traitloki (eQTL). Vi identifierade inledningsvis 805 eGener och 4 558 cis-eQTL i en japansk njurcancerkohort (n=100). Därefter validerade vi dessa fynd tväretniskt med hjälp av TCGA-data (n=287) genom omfattande överlevnadsanalyser över olika alleliska och kovariat-modeller, vilket påvisade regulatoriska varianter med konsekventa effekter på patientöverlevnad.

I Artikel IV genomförde vi en integrativ genomisk-transkriptomisk studie i en pediatrisk kohort med medfödd hjärtsjukdom (CHD). Vi identifierade kända patogena varianter och fann att bördan av sällsynta missense-varianter i CHD-associerade gener var signifikant anrikad hos CHD-patienter jämfört med kontroller. Transkriptomisk analys påvisade förändringar i oxidativ fosforylering och interferonsignalering. Funktionell analys av överlappande eGener och differentiellt uttryckta gener (DEG) belyste deras involvering i liten GTPas-medierad signalering och cytoskelettonisering, och integration av sällsynta variantbördor identifierade ytterligare högkonfidens-kandidater.

Sammanfattningsvis belyser denna avhandling de komplexa effekterna av sällsynta och vanliga varianter på människors hälsa inom både sällsynta och komplexa sjukdomskontexter. Genom att utveckla beräkningsplattformar för att underlätta identifiering av riskloki och utnyttja genomiska data för att upptäcka nya potentiella drivande faktorer, syftar detta arbete till att främja translationell genetik och precisionsmedicin.

Link to DiVA