Multi-scale simulation of axonal injuries

QC 2026-02-18

Abstract

Diffus axonal skada (DAI) är en vanlig och allvarlig form av traumatisk hjärnskada som orsakas av yttre krafter mot huvudet och som i sin tur skadar axoner i hjärnans vita substans på cellulär nivå. Denna typ av skada förblir ofta odiagnostiserad, eftersom symptomen kan utvecklas gradvis under dagar, veckor eller till och med månader efter den initiala påverkan. Därför är en djupare förståelse av de mekanismer genom vilka mekaniska krafter på huvudnivå leder till axonal och molekylär skada avgörande för att förbättra tidig diagnostik och utveckla mer effektiva strategier för förebyggande och behandling. På grund av DAI:s flerskaliga natur är dess exakta mekanismer fortfarande dåligt förstådda och svåra att undersöka experimentellt. Beräkningsmodellering erbjuder dock ett värdefullt verktyg för att utforska dessa mekanismer i mer detalj. I synnerhet möjliggör koppling av olika beräkningsmetoder studier av skadefenomen över flera skalor.

Denna avhandling fokuserar på att besvara några av de obesvarade frågorna kring DAI med hjälp av finita element-analys (FE) och molekyldynamik (MD). Med hänsyn till effekten av axonets omgivning på lastfördelningen mellan dess subcellulära komponenter genomfördes Studie I för att härleda materialegenskaperna hos mikrostrukturella element i hjärnans vita substans i olika regioner. Vävnaden modellerades som ett kompositmaterial bestående av ett axon omgivet av en matris som representerar övriga komponenter i den vita substansen. De härledda materialegenskaperna för matrisen användes i Studie II för att undersöka responsen hos axonet och dess subcellulära komponenter under olika deformationsriktningar. FE-modeller av vit substans, bestående av axoner inbäddade i en matris, modifierades och simulerades under dragning, kompression och skjuvning, och responsen hos axonets subcellulära komponenter analyserades. Enligt resultaten deformeras de axonala delarna mer vid drag- och tryckbelastning än vid skjuvning. Dessutom verkar membranet vara en av de huvudsakliga belastningsbärande komponenterna. Därför genomförde vi två studier på molekylär nivå för att undersöka dessa komponenter mer i detalj.

I Studie III användes grovkorniga MD-simuleringar för att modellera axonala membran i olika regioner och undersöka deras deformationsbeteende fram till brott. Resultaten visar att brottöjningen i membranet varierar mellan olika axonala regioner, där Ranviers nod har den lägsta brottöjning. MD resultaten kopplades till FE-modeller för att uppskatta de axonala töjningar som är förknippade med membranruptur. Även om denna studie gav värdefulla insikter i brottöjningar för olika membranvarianter, fångade den inte proteinrelaterade responser som kan spela en roll vid uppkomsten av axonal skada. För att hantera denna begränsning användes i Studie IV atomistiska MD-simuleringar för att modellera det axonala membranet som ett protein inbäddat i ett dubbellager och för att undersöka det mekaniska beteendet hos både lipiddubbellagret och det inbäddade proteinet under töjning. Resultaten tyder på att strukturella förändringar i proteinet, som kan leda till funktionsstörning, sker före bilagerruptur.

Sammantaget ger dessa fyra studier nya insikter i mindre utforskade aspekter av DAI genom att kombinera beräkningsmetoder över flera skalor. Resultaten fastställer mer exakta skadetrösklar för axoner under olika deformationslägen och bidrar till en mer heltäckande förståelse av DAI-mekanismer på både vävnads- , cellulär, och molekylär nivå.

Link to DiVA