Heterofunctional Polyester Dendrimers as Architecturally Tunable Platforms for Therapeutic Applications
Tid: Fr 2026-01-09 kl 10.00
Plats: Kollegiesalen, Brinellvägen 8, Stockholm
Videolänk: https://kth-se.zoom.us/j/69760264313
Språk: Engelska
Ämnesområde: Fiber- och polymervetenskap
Respondent: Arunika Singh , Ytbehandlingsteknik
Opponent: Professor Ling Peng, Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille Aix-Marseille University, CNRS, UMR 7325 CINaM 163, avenue de Luminy
Handledare: Professor Michael Malkoch, Ytbehandlingsteknik; Doktor Natalia Sanz del Olmo, Ytbehandlingsteknik, University of Alcala, Faculty of Sciences, Department of Organic and Inorganic Chemistry, and Research Institute in Chemistry “Andrés M. Del Río” (IQAR), 28805 Madrid, Spain. Institute “Ramón y Cajal” for Health Research (IRYCIS), 28034 Madrid, Spain.
QC 2025-11-28
Embargo t.o.m. 2027-01-09 godkänt av skolchef Amelie Eriksson Karlström via e-post 2025-12-01.
Abstract
Dendrimerer har inom nanomedicin utvecklats till mångsidiga plattformar tack vare deras väldefinierade struktur, monodispersitet och multivalenta karaktär. I konventionella dendrimerer är dock de funktionella grupperna begränsade till periferistrukturen, vilket inskränker deras kemiska och terapeutiska mångfald. Denna avhandling presenterar heterofunktionella polyesterdendrimer (HFD) baserade på en ny bromid-funktionell AB2C-monomer som en multifunktionell plattform som kombinerar molekylär precision med klinisk potential. Den syntetiska strategin följer divergent anhydrid-medierad esterifiering, vilket ger monodispersa dendrimerer (polydispersitet ≤1,03) med interna bromid- eller azidgrupper och externa hydroxylgrupper. Det biologiskt nedbrytbara polyesterskelettet genomgår kontrollerad nedbrytning under 30–96 timmar, vilket ger en balans mellan stabilitet och biokompatibilitet. Ortogonal post-funktionalisering (azid-alkyn-klickkemi och tiol-brom-koppling) möjliggör selektiv inkorporering av olika nyttolaster. Ammoniumgrupper eller apolära läkemedel som diklofenak kan inbäddas internt, medan kationiska grupper eller PEG-kedjor introduceras på ytan via esterifiering.
Systematiska biologiska utvärderingar inom antibakteriella tillämpningar, genterapi och cancerbehandling uppvisar en gemensam princip: den terapeutiska effektiviteten styrs av den rumsliga fördelningen av funktionella grupper snarare än dendrimergeneration. Inom antibakteriella tillämpningar uppvisar dendrimerer med dubbel laddning potent aktivitet (MIC: 10–21 μM) mot både grampositiva och gramnegativa patogener med förhöjd E. coli-känslighet, samtidigt som >85 % av däggdjurscellers viabilitet bevaras (3–100 gånger bättre än homofunktionella motsvarigheter). Inom genterapi ger samma katjoniska arkitektur 93 % RNas-skydd och 62 % gennedtystning i gliobasalomceller med minimal cytotoxicitet. Inom cancerbehandling leder kovalent diklofenak-konjugering i kombination med PEGylering till selektiv ROS-medierad cytotoxicitet vid 16–32 gånger lägre koncentrationer än fri diklofenak, vilket bevarar >95 % av normalcellernas viabilitet.
Detta arbete visar att terapeutisk prestanda kan frikopplas från dendrimer-generation genom rationell arkitektonisk design. HFD-plattformen definierar överförbara designprinciper för nästa generations nanomedicin, vilket förenar polymerers flexibilitet med molekylär precision.