Role and mechanism of estrogen receptor beta in the ovary and colon
Tid: Fr 2023-09-29 kl 09.30
Plats: Gene, Neo, Blickagången 16, Huddinge
Språk: Engelska
Ämnesområde: Medicinsk teknologi
Respondent: Madeleine Birgersson , Science for Life Laboratory, SciLifeLab, Proteinvetenskap
Opponent: Professor David Moore, University of California Berkeley
Handledare: Professor Cecilia Williams, Science for Life Laboratory, SciLifeLab, Cellulär och klinisk proteomik; Doktor Amena Archer, Science for Life Laboratory, SciLifeLab, Cellulär och klinisk proteomik; Docent Claudia Kutter, Karolinska Institutet; Docent Eduardo Villablanca, Karolinska Institutet
QC 2023-09-08
Abstract
Östrogen reglerar en mängd viktiga fysiologiska funktioner hos både män och kvinnor, där regleringen av kvinnlig reproduktion och utveckling av genitalier är typexempel. Effekterna av östrogen sker till övervägande del via signalering genom de två nukleära receptorerna östrogenreceptor α (ERα) och β (ERβ), eller den membranbundna receptorn G-proteinkopplad östrogenreceptor 1 (GPER1). Även om östrogensignaleringen är viktig för människors hälsa, kan en dysreglering ha negativa effekter och påverka utvecklingen och progressionen av ett brett spektrum av sjukdomar, inklusive reproduktionsstörningar och cancer.
ERβ har visat sig vara mycket viktig för äggstockarnas funktion via reglering av follikulogenes och ägglossning, men har även kopplats till en skyddande effekt mot utvecklingen av kolorektalcancer (CRC). Trots den kända rollen för ERβ, finns det en brist på mekanistisk förståelse för hur ERβ verkar under både normala förhållanden och vid sjukdom. Det övergripande syftet med denna avhandling var att karakterisera funktionen och den molekylära mekanismen för endogent ERβ och att förstå dess roll i den normala äggstocken samt dess inverkan på kolit och CRC-utveckling. För att ytterligare förstå rollen av östrogensignalering i tjocktarmen, syftade vi även till att identifiera könsskillnader under CRC-utveckling.
I artikel I kartlade vi alla regulatoriska DNA-sekvenser som binds av endogent ERβ i äggstock och utforskade ERβs effekt på transkription. Vi bekräftade att ERβ har en direkt roll i regleringen av essentiella funktioner i äggstocken och identifierade en ny interaktion med den nukleära receptorn LRH-1.
I artikel II inducerade vi kolit-associerad CRC (CAC) i tarmepitelspecifika ERβ knockoutmöss och identifierade en skyddande effekt av ERb i tarmen mot tumörutveckling i både hanar och honor. Vi karakteriserade även könsberoende effekter och proponerade en underliggande mekanism involverande reglering av TNFα/NFκB-signalering.
I artikel III expanderade vi vår studie av könsberoende förändringar under kemiskt inducerad kolit hos vildtypsmöss och identifierade ett könsspecifikt svar relaterat till inflammation. Vi fann vidare att responsen på inducerad kolit var starkare i hanar.
I artikel IV studerade vi transkriptomet i kolit-inducerade tumörer och dess immuncellsinfiltration i vildtyp och tarmepitelspecifika ERβ knockout-möss av båda könen. Detta visade att könsskillnader i transkriptomet verkar vara kopplat till uttrycket av ERβ. Dessutom var de identifierade ERβ-beroende förändringarna i tumörtranskriptomet hos honmöss specifikt relaterade till immunsvar. Vi konfirmerade en inverkan av ERβ på infiltrationen av immunceller, specifikt en minskad rekrytering av regulatoriska T-celler och NK-celler.
Sammanfattningsvis ger denna avhandling ny mekanistisk förståelse av ERβs transkriptionella roll i den normala äggstocken och i kolonmikromiljön. Detta inkluderar upptäckten av interaktionen med LRH-1 i äggstocken och NFκB i tjocktarmen. Vår karakterisering ger en grund för utvecklingen av nya riktade terapier för förbättrad fertilitet och kemoprevention av CRC. Detta arbete belyser även vikten av att inkludera båda könen i kolit- och CRC-forskning för att främja vår kunskap och förbättra behandlingsutvecklingen.