Till innehåll på sidan

Targeting Human Epidermal Growth Factor Receptors with Drug Conjugates Based on Affibody Molecules

Tid: Fr 2023-09-22 kl 10.15

Plats: FR4 (Oskar Kleins auditorium), Roslagstullsbacken 21, Stockholm

Videolänk: https://kth-se.zoom.us/j/65277433873

Språk: Engelska

Ämnesområde: Bioteknologi

Respondent: Jie Zhang , Proteinvetenskap

Opponent: Professor Marika Nestor, Uppsala University

Handledare: Professor Torbjörn Gräslund, Albanova VinnExcellence Center for Protein Technology, ProNova, Proteinvetenskap, Proteinteknologi; Professor Per-Åke Nygren, Proteinvetenskap, Albanova VinnExcellence Center for Protein Technology, ProNova

Exportera till kalender

QC 2023-08-28

Abstract

Cancer är en stor folkhälsoutmaning och den näst vanligaste dödsorsaken i världen, med miljontals nya fall som diagnostiseras varje år. Traditionella cancerbehandlingar som kirurgi, strålbehandling och kemoterapi är många gånger effektiva, men kan också orsaka skador på friska celler, vilket leder till biverkningar. Riktad terapi är ett mer exakt och fokuserat tillvägagångssätt för cancerbehandling, där syftet är att rikta in sig på cancercellerna samtidigt som de normala cellerna lämnas opåverkade. Det är särskilt effektivt vid cancer där specifika molekylära mål är kända, såsom undergruppen av bröstcancerpatienter med HER2-överuttryck eller i undergruppen patienter med pankreascancer med HER3-överuttryck. 

Antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) är en viktig typ av tumörriktad terapi, med tolv läkemedel godkända för klinisk användning av FDA. De utnyttjar den höga specificiteten hos monoklonala antikroppar och är konjugerade med mycket cytotoxiska läkemedel för att öka ackumuleringen av läkemedlen i tumören, för mycket specifikt och effektivt dödande. Traditionella ADC:er är dock kanske inte det optimala formatet för riktad leverans av cellgifter. De begränsas av sina relativt höga molekylvikter, vilket resulterar i relativt låg penetration av solida tumörer. 

Nyligen har en ny typ av läkemedelskonjugat, affibody-läkemedelskonjugat, beskrivits. Dessa kombinerade ett designat bindarprotein, en affibodymolekyl, med en albuminbindande domän (ABD) för förlängning av halveringstiden, till vilken ett cytotoxiskt läkemedel har konjugerats. Tidigare studier visar att dessa nya läkemedelskonjugat har en potent och tumörcellspecifik cytotoxisk effekt. I framtiden kan de därför bli komplementära eller alternativ till nuvarande riktade cancerterapier. 

Denna avhandling fokuserar på optimering av affibody-läkemedelskonjugat riktade mot HER2 och HER3, medlemmar av ”human epidermal growth factor receptor” familjen”. Avhandlingen presenterar in vitro och in vivo prekliniska data, som visar potentialen för ytterligare klinisk utveckling. I artikel I undersökte vi påverkan av läkemedel-till-affibody-förhållandet (DAR) på den farmakokinetiska profilen för affibody-läkemedelskonjugat som riktar sig mot HER2. Ökning av läkemedelsantalet resulterade i en förhöjd ackumulering av DM1-läkemedlet i tumörerna; men det ledde också till ökat upptag i levern. Ytterligare optimering av den molekylära designen är nödvändig för att möjliggöra högeffektiv leverans till tumörer samtidigt som upptaget i normala organ och vävnader minimeras. I artikel II undersöktes effekten av längden och sammansättningen av länken mellan den HER2-målsökande affibodymolekylen och ABD. Användningen av en länk med 12 aminosyror minskade leverupptaget jämfört med användningen av en länk med 5 aminosyror. Detta fynd ger en viktig insikt i länkens inverkan på egenskaperna hos affibody-läkemedelskonjugaten. I artikel III undersökte vi påverkan av olika cytotoxiska läkemedel, som en del av ett affibody- läkemedelskonjugat riktat mot HER2, på bindningsegenskaper, cytotoxicitet, biodistribution och antitumöreffekt. Kombinationen av en potent cytotoxisk effekt in vitro, och ett högt tumörupptag in vivo, resulterade i en överlägsen antitumöreffekt för ZHER2-ABD-mcMMAF vid lägre doser jämfört med den tidigare undersökta ZHER2- ABD-mcDM1. En viktig observation var att den bibehöll en gynnsam toxicitetsprofil med lägre leverupptag jämfört med ZHER2-ABD-mcDM1. Affibody- läkemedelskonjugatet ZHER2-ABD-mcMMAF är lovande som ett framtida läkemedel för HER2-riktad cancerterapi. I papper IV genererade vi en serie HER2-riktade affibody-läkemedelskonjugat fusionerade med olika PAS- eller XTEN-polypeptider. Vi utvärderade förmågan hos XTEN- och PAS-polypeptiderna att förlänga halveringstiden i blodet och deras inverkan på tumörupptag och vävnadsbiodistribution. Vi jämförde våra nya konstruktioner med den tidigare utvecklade konstruktionen, ZHER2-ABD-mcDM1, där en albuminbindande domän användes för förlängning av halveringstiden. Det visade sig att det ABD-fusionerade affibody- läkemedelskonjugatet visade överlägset tumörupptag och tumör-till-normalt-organ- förhållanden jämfört med de PASylerade och XTENylerade affibody- läkemedelskonjugaten. Det är möjligt att ABD är bättre även för andra cancerinriktade strategier där ett högt tumörupptag med bibehållen jämförbar ackumulering i normala vävnader önskas. I artikel V jämförde vi bindningsegenskaperna och den cytotoxiska potentialen för ett monovalent och ett bivalent HER3-riktat affibody- läkemedelskonjugat. Biodistributionen och den terapeutiska potentialen för den bivalenta läkemedelskonstruktionen utvärderades. Vi fann att den bivalenta ZHER3- ABD-ZHER3-mcDM1 är ett mycket potent läkemedelskonjugat med gynnsam biodistribution och antitumöreffekt. Dessa resultat tyder på att ZHER3-ABD-ZHER3- mcDM1 är lovande för framtida klinisk utveckling som ett potentiellt terapeutiskt alternativ för patienter med HER3-överuttryckande cancer. 

Sammanfattningsvis visar avhandlingen att modifiering och optimering av olika komponenter inom HER2- och HER3-inriktade affibody-läkemedelskonjugat kan förbättra den terapeutiska effektiviteten avsevärt, och resultaten uppmuntrar därigenom till ytterligare utveckling av riktade läkemedelskonjugat. 

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-334736