Computational Modelling and Topological Analysis of the striatal microcircuitry in health and Parkinson's disease

QC 20231121

Abstract

Basala ganglierna, som är placerade vid basen av framhjärnan, är evolutionärt konserverade kärnor. De utgör ett centralt nav för kontrollen av motoriken, och dysfunktioner i basala ganglierna leder till en mängd olika rörelserelaterade störningar, inklusive Parkinsons sjukdom (PD).Den största kärnan, är den del av basala ganglierna och som fungerar som det huvudsakliga input steget, är striatum. Den tar emot excitatoriska glutamaterga projektioner främst från cortex och thalamus såväl som modulerande dopaminerga input från substantia nigra pars compacta och det ventrala tegmentumområ det. Striatum projicerar till andra delar av basala ganglierna via de direkta och indirekta striatala projektionsneuronerna (dSPNs respektive iSPNs). De utaör 95% av neuronerna hos möss, medan de återstå ende 5% är interneuroner, som inte projicerar utanför striatum.

Syftet med denna avhandling är att bygga en in silico modell av det lokala striatala neuronnätverket som kan användas för att förstå både det friska nätverket och hur det förändras vid PD. Dessa nätverksmodeller jämförs sedan med hjälp av biofysikaliskt detaljerade simuleringar samt genom användandet av topologisk analys.

De neurontyper som ingår i modellen är de striatala projektionsneuronerna (dSPN och iSPN) och tre av de huvudsakliga interneurontyperna: FS, LTS och ChIN. Multi-kompartmentmodeller av dessa neurontyper baseras på detaljerade morfologiska rekonstruktioner av neuron,  genuttryck av jonkanaler samt elektrofysiologiska ex vivo experimentella data från möss som representerar kontroll- och PD-hjärnor.

I artikel A presenterades en jämförelse mellan två metoder som vanligtvis används för att modellera jonkanaler.

I artikel B byggde vi en modell av det lokala striatala neuronnätverket. Vi beskriver ett ramverk som heter Snudda för att bygga nätverket. Det möjliggör skapandet av storskaliga modellnätverk genom att: först placera neuroner med den densitet som uppmätts; sedan prediceras synapsernas placering baserat på detektion av var axon och dendriter är tillräckligt nära varann, och i detta steg används också en uppsättning s.k. pruningsregler; därefter definieras hur nätverksmodellen skall aktiveras; och slutligen körs simuleringarna. Koden är skriven i Python och använder NEURON-simulatorn.

I artikel C genomförde vi en simuleringsstudie av den reciproka interaktionen mellan ChIN och LTS interneuroner. Specifikt simulerar vi både hämningen av LTS via muskarina M4-receptorer, aktiverade av acetylkolinfrisättningen från ChIN, samt undersöker även den förlängda depolariseringen av ChIN som ses efter frisättning av kväveoxid från LTS.

I artikel D utvecklade vi en pipeline för att modellera NMDA- och AMPA-postsynaptiska strömmar i striatala neuroner efter glutamatfrisättning från cortex och thalamus. Målet med denna studie var att förbättra noggrannheten hos de synaptiska modeller som ofta använts i liknande studier.

I artikel E byggdes en modell av hur det lokala striatala nätverket förändras pga PD. Först modellerade vi de morfologiska förändringarna i både SPN och FS samt de elektrofysiologiska förändringarna i SPN. Sedan predicerade vi samt kvantifierade vi hur de intrastriatala synapsernas antal förändras som följd av de morfologiska förändringar som ses vid PD. För att kvantifiera våra resultat användes topologisk analys av det resulterande nätverket. Slutligen undersökte vi hur den effektiva glutamaterga aktiveringen av SPN modifieras vid PD.

Sammantaget har arbetena i denna avhandling utvecklat både ett modelleringsramverk för studier av basala gangliernas funktion samt initierat en systematisk modellbaserad storskalig beräkningsanalys av förändringar som ses vid PD.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-339909