Patterns of Life

QC 2025-04-28

Abstract

Livet vilar på det precisa samspelet mellan genreglering och metabolism, en dynamisk balans som utspelar sig i specifika vävnader och ligger till grund för både normal fysiologi och sjukdom. Denna avhandling beskriver utvecklingen av spatiala omik-metoder som ger insikter i vävnadsspecifik metabolism och möjliggör translationella tillämpningar. Genom att kombinera banbrytande spatiala transkriptomik och spatiala epigenomik belyser arbetet hur lokala regulatoriska mekanismer formar den metabola funktionen. I avhandlingens inledande del lägger vi den konceptuella grunden och utforskar hur kromatintillgänglighet och transkriptionsprogram styr cellens metabolism. Därefter tillämpar vi spatial transkriptomik på två metabolt aktiva vävnader. Paper I kartlägger subkutant vitt fett (WAT) och identifierar flera adipocyt-subtyper med olika insulinsvar, vilket understryker hur vävnadsarkitekturen är avgörande för metabol homeostas. Paper II överför dessa metoder till den mänskliga placentan och avslöjar region-specifika genuttrycksmönster som förklarar de metabola störningar som uppträder vid preeklampsi. Med tanke på placentans centrala roll i näringsutbytet mellan moder och foster ger dessa resultat nya insikter i hur morfologiska avgränsningar kan rubbas vid sjukdom. Utifrån dessa fynd presenterar Paper III spatial ATAC-seq, en ny teknik för att profilera öppet kromatin i intakta vävnader, vilket knyter samman regulatoriska element med deras spatiala kontext. Paper IV förfinar denna metod för bredare användning genom att integrera den med kommersiella plattformar och möjliggöra smidiga multi-omiska arbetsflöden. Slutligen återvänder Paper V till fettvävnaden i ett kliniskt relevant sammanhang och använder en multi-omisk strategi för att kartlägga långsiktig ombyggnad av WAT efter gastrisk bypass-operation. Genom att fånga upp transkriptionella förändringar i adipocyter och immunceller-stromaceller belyser vi de förändringar på vävnadsnivå som ligger bakom varaktiga metabola förbättringar. Sammantaget visar dessa studier hur spatiala omikmetoder kan fördjupa vår förståelse av vävnadsspecifik metabolism och överbrygga avståndet mellan grundläggande biologi och translationell forskning. De framhäver också styrkan i integrerade multi-omiska angreppssätt för att synliggöra hur kromatintillstånd, genuttryck och metabol funktion samverkar in situ. Genom att bevara den spatiala arkitekturen hos genreglering kan vi inte bara blottlägga de cellulära komplexiteterna i fettvävnad och placenta, utan även bana väg för riktade terapeutiska behandlingar vid metabola sjukdomar, och därigenom erbjuda ett kraftfullt verktyg för hur vi kan förstå och i förlängningen påverka människans hälsa

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-362817