Chemo-enzymatic cascades for the synthesis of chiral high-value chemicals

Tid: Må 2019-09-30 kl 10.00

Plats: Kollegiesalen, Brinellvägen 8, Stockholm (English)

Respondent: Lisa Marx , Industriell bioteknologi, Enzyme technology

Opponent: Sabine Flitsch, University of Manchester

Handledare: Professor Per Berglund, Industriell bioteknologi, Biokemi och biokemisk teknologi, Bioteknologi, Kemi

Abstract

Kirala aminer är ofta förekommande i de mest sålda läkemedlen. Deras framställning med klassisk organisk syntes är ofta komplicerad på grund av många syntessteg, användning av skyddsgrupper, tungmetall-katalysatorer och kirala kristallisationstekniker. Under de senaste åren har biokatalysatorer visat sin framstående förmåga att syntetisera kirala aminer. I det här arbetet visas möjligheten att använda biokatalysatorer som alternativa katalysatorer för läkemedelssyntes. Tre substanser som finns idag på marknaden har valts som exempel: Cinacalcet- ett hyperparatyroidism-botemedel, Vyvanse- ett ADHD-botemedel och Sertraline- ett antidpressivt läkemedel. Två enyzmklasser har undersökts som kan syntetisera kirala aminer direkt-transaminaser och iminreduktaser. Ketoreduktaser har också undersökts för att de kan syntetisera kirala alkoholer, vilka kan omvandlas till kirala aminer. Laccaser och hydrolaser har använts för att komplettera hela syntesen till den aktiva läkemedelssubstansen. För Vyvanse kunde en två-stegssyntes i samma reaktionskärl utvecklas med ett transaminas och ett hydrolas. För Cinacalcet kunde en kombinerad kemisk-enyzmatisk katalyserad syntes utvecklas. Både transaminaser och ketoreduktaser uppvisade en enastående enantioselektivitet och hög omsättning för framställningen av nyckelintermediärer som kunde omvandlas till målsubstanserna med organisk kemiska metoder med bra utbyte. För Sertraline kunde den bästa omsättningen med bra selektivitet för en diastereomer erhållas med ett ketoreduktas. Den aktiva substansen Sertraline kunde erhållas med vidare enzymatiska och kemiska steg. Både transaminaser och iminreduktaser har potential för att användas till själva syntesen men tills nu inte med tillräckligt selektivitet och omsättning. Detta arbete visar att enyzmer har ett framtid som möjliga alternativ till organisk-metalliska katalysatorer. Framöver finns möjlighet att de kan minska behovet av upparbetnings-steg på grund av deras enastående selektivitet. Slutligen gjordes en uppskalning av en transaminasreaktion för framställning av en kiral nyckel-byggsten till Cinacalcet. Denna uppskalning visade enzymets tilllämpbarhet att hantera större volymer och högre substratkoncentrationer.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-257769

Innehållsansvarig:Sabina Fabrizi
Tillhör: CBH
Senast ändrad: 2019-09-05